tra farmaci e ricerca, eccellenze e cervelli in fuga

Torna, con cadenza varia ed eventuale e sapendo che adesso vi potrà contribuire con ugual (anzi maggior) valore il discutibile gaberricci, la rubrica Neuronalia, con la speranza di ridare lustro a ciò che redpoz, con il delirio di “Cavie“, ha provato in tutti modi ad affossare. Il presente post era in programmazione, circa tre mesi fa, per un blog che non ha poi proseguito l’attività. Il qui presente autore, ritenendo che il medesimo possa godere di miglior sorte che l’oblio, decide quindi di proporlo, ancorché un po’ datato in alcuni riferimenti, ai lettori dei discutibili.

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Nel 1996 accadde uno di quegli episodi destinati a cambiare radicalmente la storia di un tumore, a quei tempi incurabile, delle cellule del sangue: la leucemia mieloide cronica “Philadelphia-positiva”. Per chi non fosse avvezzo all’argomento, bisogna innanzitutto dire che sotto il cappello della parola “leucemia” correntemente utilizzato nel linguaggio colloquiale rientra una lunga serie di tumori: non esiste un’unica leucemia, non esiste un’unica causa e men che meno esiste un unico decorso clinico. In altre parole, non esiste a priori una “gravità” della malattia, anche se è indubbio che certe parole più di altre suscitino timori e angosce. “Leucemia”, così come “Ebola” fa più paura di “influenza“, nonostante nel mondo si muoia di influenza molto più che di leucemia o di Ebolavirus.

Quindi, per fare degli esempi, la leucemia “a cellule capellute” può rimanere senza dare sintomi per lunghi periodi e, se opportunamente trattata e salvo rare complicanze, i pazienti che ne sono affetti hanno una prospettiva di vita praticamente indistinguibile da quella di individui sani. Stesso discorso vale, sempre a titolo d’esempio, per la leucemia “promielocitica”, trattata efficacemente e con altissime percentuali di guarigione grazie ad un derivato della vitamina A. Tornando alla nostra: la leucemia mieloide cronica è una delle prime malattie per cui sia stato possibile individuare una specifica anormalità genetica quale causa della malattia: la presenza del cosiddetto cromosoma Philadelphia, così chiamato in nome della città statunitense in cui ne venne individuata per la prima volta l’esistenza. Senza entrare nel dettaglio per ovvie ragioni, il cromosoma in questione si genera in conseguenza di uno “spostamento” di un frammento di DNA dal cromosoma 9 al cromosoma 22; basti sapere che questo comporta che si origini una proteina anomala e con capacità di trasformare una cellula da normale in tumorale. Questo accade nel 95 per cento circa delle leucemie mieloidi croniche.

Cosa successe nel 1996? Successe che venne scoperta una molecola, i cui primi nomi in codice erano “CGP57148B” o “STI-571”, in grado di contrastare efficacemente l’effetto tumorale di quella proteina anomala. Tra le equipe che scoprirono l’azione di tale molecola, per la cronaca, ve n’era anche una italiana. Nel corso degli anni quella molecola divenne farmaco, assunse il nome di imatinib, iniziarono i primi protocolli clinici di sperimentazione. Dal 2005 in avanti la storia clinica delle leucemie mieloidi croniche è cambiata radicalmente, e se prima dell’imatinib i pazienti avevano aspettativa di vita di pochi anni – due, tre, cinque a volte, dalla diagnosi – grazie all’introduzione del farmaco i pazienti che abbiano risposto completamente al trattamento e che siano rimasti stabili hanno un rischio di ricomparsa della malattia talmente basso da non essere quasi distinguibile da quello di un soggetto sano.

Per la medicina occidentale, “nata” sul tavolo delle autopsie (“studiare i morti per curare i vivi“), i tumori ematologici rappresentano un mondo a parte, una sfida prettamente farmacologica e trapiantologica: la chirurgia, sì, c’è, ma ha un ruolo circoscritto e spesso limitato ai danni secondari ai vari organi; la logica della rimozione chirurgica del tumore “solido” (che, di fatto, rimane tuttora il vero discriminante in tali casi) viene sostituita dalla logica della “pulizia” sistemica. I risultati degli ultimi anni sono incoraggianti: un recentementissimo studio pubblicato su Lancet Oncology descrive un deciso miglioramento nella sopravvivenza per la quasi totalità dei più frequenti tumori ematologici (cioè, del sangue), sulla base di quanto desumibile dall’indagine di circa cinquecentomila pazienti inclusi nei registri tumori di venti paesi europei dal 1992 al 2008 (a sottolineare ulteriormente l’importanza dell’adozione di tali Registri). Per alcuni tumori, il miglioramento coincide con l’introduzione di più approcci terapeutici: a titolo esemplificativo, nel caso del mieloma multiplo (un tumore che colpisce le plasmacellule, per chi volesse approfondire), gli spartiacque che hanno consentito un reale aumento della durata e della qualità della vita sono stati il trapianto di midollo e l’utilizzo di farmaci di nuova generazione; tra questi, val la pena ricordarne uno in particolare (e ancora di più i suoi derivati): la talidomide, diventata tristemente famosa negli anni sessanta per gli effetti teratogeni secondari causati in seguito all’assunzione in gravidanza per alleviare le nausee. C’è un aspetto importante, da considerare: quando si parla di questi farmaci, non si parla di prodotti da banco del costo di pochi euro, bensì di trattamenti che, per ogni ciclo di terapia e per ogni paziente possono arrivare a costare diverse migliaia di euro (in doppia cifra), come facilmente desumibile dal sito dell’Agenzia italiana del farmaco.

Tutto bene, quindi? I risultati sono davvero incoraggianti? Andranno migliorando ulteriormente?
È probabile, è auspicabile, ma l’universo della ricerca, quando si parla di farmaci (per rimanere sull’esempio dei tumori del sangue, da cui sono volutamente partito), coinvolge aspetti di complessità di proporzioni notevoli e si gioca, come intuibile dalle cifre sopra indicate, sugli interessi economici non meno che sugli aspetti clinici.
Rimaniamo, sempre a titolo esemplificativo, al caso dell’Imatinib: quasi una mosca bianca dal punto di vista dei risultati clinici, ma anche una pecora nera dal punto di vista delle questioni legate alla proprietà intellettuale. Nel 2013, più di cento ricercatori in ambito onco-ematologico hanno pubblicato una lettera sulla rivista Blood sottolineando che i prezzi di molti “nuovi” farmaci contro il cancro, tra cui imatinib (circa tremila dollari al mese), sono insostenibili per i pazienti negli Stati Uniti e, soprattutto, che il livello dei prezzi e profitti era così alto da essere immorale. Non solo: la Novartis, produttrice del farmaco, è entrata in competizione legale con aziende indiane di generici per ottenere il diritto di sfruttamento in esclusiva del farmaco proponendo, sotto brevetto, una molecola leggermente modificata. Per la cronaca, dopo sette anni di controversia legale, la Corte Suprema indiana, con sentenza definitiva, ha rifiutato la richiesta di brevetto per lo sfruttamento in esclusiva del farmaco (che, sempre per la cronaca, va sotto il nome di Gleevec), stabilendo che è da considerarsi modifica di un farmaco già esistente con proprietà non diverse; ha, in sostanza, “sdoganato il diritto di produrre il farmaco generico” riconoscendo priorità alla salvaguardia del diritto alla salute della popolazione rispetto al diritto al profitto (una vicenda analoga, riguardante i farmaci “salvavita” anti-HIV in Africa, è raccontata qui). Il problema è che il caso dell’imatinib non è isolato: uno studio pubblicato nel 2001 sulla rivista Health Affair metteva in luce (come spiegato molto bene in questo articolo) che solo una minima percentuale degli articoli scientifici presentati con le domande di brevetto per medicinali clinici arrivavano dalla ricerca dell’industria: la maggior parte dei farmaci proposti dalle Bigpharma sono considerati farmaci “me-too”, cioè con delle caratteristiche chimiche o meccanismo d’azione non dissimili da farmaci già in uso. Tra il 1998 e il 2002 la Food & Drug Administration statunitense (l’equivalente della nostra Agenzia nazionale del farmaco) ha approvato 415 farmaci, dei quali il 77% era classificato come “me-too”, non migliori dei precedenti per trattare la stessa malattia; tali farmaci godono del diritto di tutela intellettuale in quanto efficaci, non dovendo il presentatore della richiesta di brevetto dimostrare né pari né maggiore efficacia della versione precedente del farmaco. Per chi volesse approfondire, suggerisco questo testo di Marcia Angell, già direttrice di una delle più importanti riviste mediche a livello mondiale, il New England Journal of Medicine.
È chiaro che meccanismi di questo tipo non possono non influenzare la direzione della ricerca, anche accademica, al pari di quanto non lo facciano le riviste scientifiche (come discusso approfonditamente qui). Sia chiaro, e lo sottolineo per evitare ambiguità: non voglio né appigliarmi a teorie complottiste né rimarcare, su base di illazioni, una dipendenza del mondo accademico dal circuito delle Bigpharma; certamente, in periodi di vacche magre come quelli in cui versa la ricerca scientifica, pecunia non olet, e non trovo così insensato lasciare aperto l’interrogativo sulle tempistiche e modalità delle sperimentazioni di nuovi farmaci.
Giusto per dare un’idea delle cifre di spesa previste: è uscito, poco tempo fa, il rapporto dell’istituto IMS (per chi mastica l’inglese e ama grafici e statistiche, lo trovate qui) con le previsioni di spesa da oggi al 2018: si stima che la spesa globale per i farmaci raggiungerà quasi 1.300.000.000.000 (mille-e-trecento-miliardi) dollari entro il 2018, con un incremento di circa il 30% rispetto al livello del 2013. Un terzo del mercato è solo negli Stati Uniti. Nel corso dei prossimi cinque anni, i progressi nelle aree terapeutiche dell’oncologia (così come diabete ed epatiti) saranno di particolare importanza: l’ondata di farmaci innovativi contro il cancro continuerà a contribuire all’aumento della spesa raggiungendo circa 100 miliardi di dollari nel 2018, a fronte dei 65 miliardi di dollari registrati l’anno scorso.
E nel nostro paese, che succede? Sempre secondo le previsioni dell’IMS, nel 2018 il nostro paese si collocherà all’ottavo posto per spesa farmaceutica nel mondo, passando dai 27,9 miliardi ad una cifra che potrebbe raggiungere i 36. In Italia, inoltre, più del 40% degli studi clinici sono classificati come di early-phase I e II, citando il rapporto dell’AIFA «a testimonianza di una buona vocazione nazionale ad occuparsi delle fasi precoci di sviluppo del farmaco».
Il dato solo parzialmente incoraggiante, a mio modo di vedere, non arriva però da questi dati, bensì dal fatto che riusciamo a sfruttare meglio di molti altri paesi le (molto) poche risorse a disposizione per la ricerca, come ben spiegato nel rapporto ANVUR di quest’anno sullo stato del sistema universitario e della ricerca. Dico “solo parzialmente incoraggiante” perché dal rapporto si intuisce facilmente come i ricercatori del nostro paese facciano sempre di più, con sempre meno, ma anche al limite dello “sfruttamento delle risorse disponibili” e in piena contraddizione tra qualità e supporto nazionale. Tale contraddizione è perfettamente esemplificata dal riassunto dei monitoraggi internazionali che offrono i ricercatori dell’associazione Roars, che riportano dati di eccellenza da un lato («nell’anno 2012, con [solo] l’1,1% dei ricercatori del mondo,[…] l’Italia ha prodotto il 3,8% degli articoli scientifici del pianeta, che hanno ottenuto il 6% delle citazioni») e quelli dell’European Research Council dall’altro («dei 46 assegni per i ricercatori italiani [sui progetti europei “Consolidator Call 2013”, n.d.apd], solo 20 saranno spesi in Italia: 26 ricercatori, il 57% dei vincitori, li andranno a spendere all’estero. Perché all’estero trovano un ambiente migliore. In nessun altro paese la diaspora è stata così alta.»).

Il grande paradosso della scienza italiana: da un lato aumentano produttività e qualità della ricerca, dall’altro diminuiscono i finanziamenti.
8P.S. aggiungo un doveroso disclaimer. Fondamentalmente, è dello stesso tenore di questo: le informazioni contenute nel testo sono di natura generale e hanno valore puramente divulgativo, nonché basate su dati probabilistici; non sostituiscono quindi in alcun caso un parere clinico ad opera di personale abilitato all’esercizio della professione medica.

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